Procalcitonina como marcador de sepsis neonatal

Pérez-Pico VM

Resumen

A pesar de los grandes avances en el manejo de los  recién nacidos, tanto las infecciones tempranas como tardías constituyen una causa importante de morbimortalidad neonatal. Como la infección bacteriana es una de las causas de partos pretérmino, muchos neonatos son evaluados al nacer con el fin de descartar una infección sistémica y son tratados con antibióticos, a menudo en forma innecesaria. Esta decisión de iniciar o cuándo suspender los antibióticos  no siempre es clara, ya que los signos clínicos de infección pueden verse en condiciones no infecciosas como el síndrome de insuficiencia respiratoria.

La procalcitonina (PCT) ha sido reportada como una herramienta útil de laboratorio para detectar infección bacteriana diseminada en niños. Su concentración en suero se incrementa significativamente en las primeras dos o tres horas de iniciada la infección bacteriana, con un pico de elevación a las 6-12 horas y regresa a sus niveles normales en los siguientes 2 días. Su corta vida media (20-24 horas) permite no sólo una detección rápida de la infección sino también como niveles de respuesta al tratamiento. El objetivo de este trabajo de revisión es mostrar la utilidad de la procalcitonina como marcador confiable de sepsis neonatal.

Palabras clave: procalcitonina, sepsis neonatal.

* Cómo citar este artículo: Pérez-Pico VM. Procalcitonina como marcador de sepsis neonatal. Paediatr Mex 2008;1(2):53-57.

Introducción

Hablar de sepsis neonatal es un concepto clínico la mayoría de las veces ya que el consenso utilizado en la actualidad se refiere como un “síndrome de respuesta inflamatoria sistémica causado por una infección, pero que no exige necesariamente pruebas microbiológicas”1,2.

La sepsis neonatal de aparición temprana tiene una incidencia variable de 1 a 10 casos x 1000 RN vivos, y una causa importante de ingresos y de mortalidad neonatal hasta en un 8.7%1,2,aunque en prematuros de menos de 1,500 gr. puede llegar a 26.5% y  hasta un 30.6% la mortalidad2. Los factores de riesgo son ampliamente conocidos: colonización materna con estreptococo del grupo B, ruptura prolongada de membranas, datos de corioamnioitis , por referir algunos de los más importantes. Ante esta amenaza el recién nacido responde con gran variedad de respuestas metabólicas y sistémicas con el fin de preservar la homeostasis, sin embargo, estos cambios son muy inespecíficos para llegar a un diagnóstico. Por otra parte, los resultados de los cultivos, además de tardados, la mayoría de las veces son negativos, debido a bacteriemias intermitentes o uso de antibióticos maternos antes y durante el parto.

Por todo lo anterior resulta extraordinariamente importante tener marcadores de sepsis neonatal que permitan un diagnóstico precoz de forma sensible (diferenciar entre una causa infecciosa o ante una inflamación solamente) con el fin de racionalizar el uso de antibióticos. Entre estos marcadores se cuenta de primera línea la cuenta leucocitaria y los mediadores de inflamación, llamados también reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT) principalmente. Existen otros marcadores de aparición más temprana que la PCT como son las interleucinas 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral, no disponibles fácilmente en la práctica clínica pero que en un futuro representarán una herramienta útil en el diagnóstico de sepsis.

La PCT es la prohormona de la calcitonina, sintetizada en condiciones normales por la glándula tiroides y en las células endocrinas del pulmón, pero que en los casos de sepsis eleva en gran cantidad sus concentraciones en sangre, con un pico a las 6 horas del estímulo infeccioso y un promedio de vida de 24 horas, por lo que se ha considerado un marcador de gran utilidad para el diagnóstico precoz de sepsis neonatal2,3,4, aunque esto se ve limitado por el elevado pico fisiológico que se ha observado en los recién nacidos las primeras 24-48 horas de vida1-3. Esta elevación fisiológica en los primeros días de vida parece relacionarse, según algunos autores, por el paso transplacentario de la PCT materna3, otros por la situación de estrés desencadenada por el parto y la adaptación al ambiente extrauterino, incluyendo la rápida colonización bacteriana de piel y mucosas. Aunque también se han encontrado niveles elevados de PCT en recién nacidos con sufrimiento fetal agudo o con insuficiencia respiratoria de diversas causas, como mala adaptación pulmonar o aspiración de meconio, o hemorragia intracraneal, neumotórax, en los que fácilmente pudiera confundirse el diagnóstico de sepsis2,3. De cualquier manera, la elevación comprobada de PCT en infecciones bacterianas severas sugiere fuertemente que tiene una función fisiopatológica en la respuesta inmune aguda, por lo que se duda si ésta pudiera ser una citocina, una hormona, o una proteína de fase aguda, porque posee las características de todos estos mediadores3.

Por otra parte, la PCR, proteína de fase aguda liberada por el hígado en presencia de inflamación o daño tisular,  si bien no supera valores de sensibilidad de más de 60% tiene valor predictivo negativo (VPN) superior al 90%1, aunque sólo después de las primeras 24 horas de vida. Además, es tan inespecífica que puede mantener niveles bajos en infección bacteriana y cifras elevadas en infecciones virales3.

El objetivo central de esta revisión será dar respuesta a la pregunta: ¿la PCT es un marcador confiable en el diagnóstico temprano de sepsis neonatal? La segunda problemática a considerar es cuál es el punto de corte para los niveles de PCT, en el que pueda uno basarse para el verdadero diagnóstico de sepsis .

Métodos para determinar niveles de PCT

El método cuantitativo: PCT (B.R.A.H.M.S.): detecta los niveles exactos de PCT en muestras de sangre y con programación electrónica, y muestra, según autores como Chiesa,  una sensibilidad del 85.7% para el diagnóstico de sepsis en las primeras 48 horas de vida  y, hasta de 100% para el diagnóstico de sepsis tardía. Figura 1.

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El método semicuantitativo PCT-Q (B.R.A.H.M.S.): se basa en los principios de inmunocromatografía, usando anticuerpos monoclonales conjugados de ratón anticatacalcina y policlonales de cordero anticalcitonina. Las concentraciones registradas de >2 ng/ml se determinan por el color rojizo acentuado en la técnica de sándwich, que es directamente proporcional: a mayor concentración, mayor intensidad del color. Este método ha demostrado tener más sensibilidad que la PCR para el diagnóstico temprano de sepsis neonatal, de tal manera que una PCT negativa ayudaría a descartar el diagnóstico de sepsis5, mientras que una PCR elevada aumentaría la probabilidad del diagnóstico de sepsis. El método cualitativo determina solamente la positividad o negatividad de la prueba sin detallar niveles.

Validación de la prueba de PCT en infecciones neonatales

Si bien es cierto que la PCT se ha referido como un buen marcador de sepsis neonatal, incluso de tipo nosocomial5, también hay quienes no le dan ningún valor ni la recomiendan como de uso rutinario6. Otros, le dan mayor valor pronóstico a la prueba porque han visto que los niveles de PCT se normalizan en 2-3 días después de iniciado el esquema antimicrobiano, contrario a la PCR que se normaliza tardíamente hasta los 5-7 días7,8,9,10.

En la Tabla 1 se enumeran diversos estudios que por su heterogeneidad en el diseño, la ausencia de un criterio de referencia ideal para el diagnóstico de sepsis neonatal y una insuficiente muestra representativa dificulta la validación completa de la PCT como método seguro, sin embargo, aún con todas las incongruencias se demuestra que la PCT puede jugar un papel importante en la práctica clínica.

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Otro estudio, publicado por Jones23 en 2007 y de los que enumeramos solamente el comportamiento de la PCT en neonatos, se muestra también una diversidad de resultados. Tabla 2, Figura 2.

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Sin embargo, a pesar de que la mayoría de los estudios le dan una especificidad muy baja a la PCT incluso comparada con la proteína c reactiva, ninguno de estos considera los niveles fisiológicamente altos en la etapa neonatal. En aquellos que tomaron en cuenta estos rangos sí se mostró una alta especificidad3.

Por el contrario, hay reportes en donde demuestran que la PCT, comparada con la proteína c reactiva y la cuenta de leucocitos, tiene alta significancia estadística11 en el diagnóstico de sepsis por transmisión vertical, aunque la sensibilidad, especificidad y el cociente de probabilidad son muy similares.

Discusión

La identificación temprana de infecciones sigue siendo un reto para el clínico ya que con la sola sospecha de infección no se justifica emplear antibióticos y la probabilidad de desarrollar resistencia bacteriana es muy alta. El hecho de que el recién nacido con síndrome de dificultad respiratoria, falla hemodinámica, asfixia perinatal, hemorragia intracraneal, neumotórax o sometido a maniobras de resucitación eleve los niveles de PCT, dificulta aún más el diagnóstico ya que no difiere mucho del recién nacido de 48 horas con factores de riesgo o signos de infección3. Desde esta práctica rutinaria en las terapias neonatales se desprende la necesidad de contar con un marcador confiable en la detección temprana de infección y es evidente que la PCT, por ser un marcador de aparición temprana es un estudio indispensable en el diagnóstico precoz, el grado de severidad y aún más el factor pronóstico ya que el descenso de sus niveles son determinantes para evaluar la respuesta al manejo antimicrobiano.

Es cierto que no puede considerarse como el estándar de oro, pero la alta sensibilidad es suficiente para considerarla como un marcador confiable3. Sin embargo, otros marcadores como la proteína c reactiva no pueden dejarse un lado ya que, si bien es cierto que su pico de incremento no es antes de las 48 horas, de que no se correlaciona con la severidad de la respuesta del huésped, de que se mantiene elevada aún después de eliminarse el foco infeccioso y de que no incide directamente en el pronóstico, de cualquiera manera es de mucha utilidad cuando sus valores se complementan con los de la PCT15,17.

El hecho de evidenciar en diversas revisiones sistemáticas y meta-análisis tantas discrepancias en la sensibilidad y especificidad de la prueba para el diagnóstico de sepsis neonatal de transmisión vertical o de sepsis nosocomial nos exige mejores estudios, con mayor número de pacientes y una adecuada definición de los distintos grupos de pacientes (con sepsis clínica y comprobación bacteriológica) para establecer con precisión su verdadera utilidad y poder realizar comparaciones con otros marcadores como la proteína C reactiva o la cuenta leucocitaria, porque un marcador de sepsis será útil si le añade valor al juicio del clínico, si rápidamente puede ayudar al diagnóstico, si es capaz de diferenciar entre inflamación de causa infecciosa y no infecciosa, particularmente entre causa viral y bacteriana y si tiene valor pronóstico que mida en el tiempo la respuesta al manejo antibacteriano.

Conclusiones

Las elevaciones fisiológicas de PCT en la etapa neonatal y los puntos de corte para considerarlos de valor diagnóstico requerirán estudios de mayor representatividad y de mejor definición.

Por sí sola la PCT es un marcador de inflamación de aparición temprana que da la suficiente sensibilidad y especificidad para considerarla como útil en el diagnóstico de sepsis neonatal. Otros marcadores de aparición  más temprana como las interleucinas 6, 8 y el factor de necrosis tumoral, así como la PCR y la cuenta leucocitaria deberán considerarse también como adyuvantes en el diagnóstico de sepsis.

Dado que el diagnóstico de sepsis neonatal es sumamente difícil seguirá prevaleciendo el juicio clínico por encima de estos marcadores inespecíficos de inflamación.

Dr. Víctor M. Pérez Pico
Médico Adscrito Servicio de Infectología
Correo electrónico: victor@pediatrica.org

Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”
Blvd. Constitución y Donato Guerra S/N Colonia Almada,  Teléfono. (667) 7133523 y 7139004  C.P. 80200.

Referencias bibliográficas

1.- Pastor J et al.   Utilidad de la procalcitonina como prueba diagnóstica precoz de sepsis neonatal en recién nacidos con factores de riesgo de infección.  An Pediatr (Barc) 2007;67(6):530-5

2.- Pérez Solís D et al. Procalcitonina para el diagnóstico de sepsis neonatal de transmisión vertical. An Pediatr (Barc) 2006;64(4):341-8

3.- Van Rossum A et al. Procalcitonin as an early marker of infection in neonatos and children.  Lancet Infect Dis 2004;4:620-30

4.- Boo N et al.  Usefulness of a semi-quantitative procalcitonin test kit for early diagnosis of neonatal sepsis. Singapore Med J 2008;49(3):204-8

5.- Turner D.  The role of procalcitonin as a predictor of nosocomial sepsis in preterm infants. Acta Paediatr 2006;95(12):1571-6

6.- Malik A et al. Beyond the complete blood cell count and C-reactive protein: a systematic review of modern diagnostic tests for neonatal sepsis. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 2003;157(6):511-516

7.- Tariq S. Comparison of procalcitonin with C-Reactive protein in the diagnosis of late onset sepsis in newborn.  BestBETs 2008

8.-  Mussap M. Biochemical markers for the early assessment of neonatal sepsis: the role of procalcitonin. J Chemother  2007;19 Suppl 2:35-8

9.- Kaksal N. Role of procalcitonin and CRP in diagnosis and follow-up of neonatal sepsis. Turk J Pediatr 2007;49(1):21-9

10.- Kocabay E. Role of procalcintonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and tumor nercosis factor-alpha in the diagnosis of neonatal sepsis. Turk J Pediatr 2007;49(1):7-20

11.- Pérez Solís D. Procalcitonin for the diagnosis of nosocomial neonatal sepsis. An Pediatr (Barc) 2006;64(4):349-53

12.- López Sastre JB. Procalcitonin is not sufficiently reliable to be the sole marker of neonatal sepsis of nosocomial origin. BMC Pediatr 2006;6:16

13.- López Sastre JB. Evaluation of procalcitonin for diagnosis of neonatal sepsis of vertical transmisión. BMC Pediatr 2007:7-9

14.- Simon L et al. Serum  Procalcitonin and C-Reactive Protein Levels as Markers of Bacterial Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39:206-17

15- Pérez Solís D. Procalcitonin for the diagnosis of nosocomial neonatal sepsis. An Pediatr (Barc) 2006;64(4):349-53

16.- Turner D et al. Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life: introducing an age related nomogram. Arch Dis Child 2006;91:F283-F286

17.- Pak C . Ng – Hugh S. Lam  Diagnostic markers for neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr 2006;18:125-131

18.- Bamonde L et al.  La procalcitonina como marcador de infección. Una revisión desde Atención primaria. Revista Pediátrica de Atención Primaria 2002;4(16):67-76

19.- Reinhart K et al.  Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful?  Crit Care Clin 2006;22:503-519

20.- Becker K et al. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: Clinical utility and limitations. 2008;36(3):941-48

21.- Tang B et al. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:210-17

22.- Andreola B et al.  Procalcitonin and C-Reactive Protein as Diagnostic Markers of Severe Bacterial Infections in Febrile Infants and Children in the Emergency Department. Pediatr Infect Dis J 2007;26:672-677

23- Jones A et al. Procalcitonin Test in the Diagnosis of Bacteremia: A Meta-analysis. Annals of Emergency Medicine 2007;50(1):34-41

24- Han Y et al.  Procalcitonin is persistently increased among children with poor outcome from bacterial sepsis. Pediatr Crit Care Med 2003;4(1):21-25

25.- Simon L et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in critically ill children at onset of systemic inflammatory response syndrome. Pediatr Crit Care Med  2008;9(4):407-13

26.- Archader  et al. Procalcitonin does discriminate between sepsis and inflammatory response syndrome.  Arch Dis Child 2006;91:117-120