Albúmina: ¿Aún existe controversia para su administración? ¿Y qué sucede en pediatría?

Martínez-García JJ, León-Sicairos N

Resumen

La administración de albúmina humana en el manejo de pacientes en estado crítico ha sido sujeto de múltiples estudios sobre todo en la población adulta, encontrando resultados no concluyentes, ya que algunos trabajos iniciales concluyen que después de la administración de albúmina hay un aumento en el riesgo de muerte,  no obstante; en siguientes publicaciones,  los reportes son de reducción en la morbilidad y mortalidad  de pacientes  en estado crítico.

Objetivo: El propósito de este estudio fue evaluar la evidencia en dos meta análisis de ensayos clínicos controlados (ECC) de tratamiento con albúmina en pacientes adultos y pediátricos en estado crítico, así como hacer un análisis crítico de la metodología empleada.

Métodos: Se evaluaron dos meta análisis de ensayos clínicos controlados de tratamiento con albúmina en pacientes adultos y pediátricos en estado crítico, y se hizo un análisis crítico de la metodología empleada en cada uno de ellos.

Síntesis de los resultados: Para el primer meta análisis los autores concluyen que no hay la evidencia suficiente de que la administración de albúmina reduzca la mortalidad en pacientes graves con hipovolemia, quemaduras o hipoalbuminemia y  sugiere que podría incrementar la mortalidad. Para el segundo meta análisis, los autores concluyeron que la administración de albúmina reduce la  morbilidad en una amplia población de pacientes agudamente enfermos hospitalizados.

Limitaciones: Los trabajos seleccionados en el primer meta análisis presentaron una pobre homogeneidad en la población estudiada, diversidad de enfermedades (con mecanismos de hipoalbuminemia diferentes), e incluir la mortalidad como punto de interés primario. En el segundo meta análisis hubo una heterogeneidad importante en la edad biológica, y la mortalidad fue analizada como morbilidad.  En ambos, los datos estadísticos no mostraron evidencia tajante para algunas de sus conclusiones.

Conclusiones: Después de este trabajo; concluimos que hasta el momento no hay la suficiente evidencia para hacer una inferencia clínica que la administración de albúmina incremente o disminuya el riesgo de muerte. Por lo tanto, el tratamiento con albúmina dependerá de las condiciones clínicas y carenciales de cada paciente así como del juicio clínico del médico tratante, y en pediatría hacen falta nuevas reevaluaciones para llegar a una conclusión.

Palabras clave: albúmina, terapia intensiva.

* Cómo citar este artículo: Martínez-García JJ, León-Sicairos N. Albúmina: ¿Aún existe controversia para su administración? ¿Y qué sucede en pediatría? Paediatr Mex 2008;1(2):62-68.

Introducción 

La albúmina es una proteína de aproximadamente 585 restos aminoácidos y  tiene un peso molecular relativamente bajo de 66 kD. La albúmina contribuye con el 75% al 80% de la presión oncótica plasmática, y tiene una vida media en la circulación de aproximadamente 16 horas.1 Comienza su ruta en el espacio intravascular, atraviesa la pared capilar hacia el espacio intersticial y por último retorna nuevamente al espacio intravascular a través del sistema linfático. Es importante mencionar que bajo condiciones normales la concentración de albúmina en el espacio intersticial es la mitad de la que existe en el espacio intravascular.1-2

Las concentraciones normales de albúmina en un recién nacido incrementan desde 1.9 g/dL a las 25 semanas de gestación y de a 3.1 g/dL a las 42 semanas de gestación. Estas concentraciones son esperadas en recién nacidos de término.  En lactantes, preescolares, escolares y adolescentes sanos la concentración sérica de albúmina es  aproximadamente de 3.5 a 5.0 g/Dl.3-4

Las causas de hipoalbuminemia pueden dividirse en cuatro categorías generales: 1) Síntesis disminuida, 2) Incremento en el catabolismo, 3) Incremento en la pérdida y 4) Alteración en la distribución.  En pacientes en estado crítico y  sobre todo en pacientes con sepsis el mecanismo fisiopatológico de la hipoalbuminemia se relaciona comúnmente a una mala distribución de la proteína y a un incremento en la permeabilidad capilar. Mediciones directas de la permeabilidad de la albúmina muestran que el porcentaje de fuga de albúmina al espacio intersticial que en sujetos sanos es del 4 al 5% por hora, sin embargo; en pacientes con sepsis se  incrementa hasta en un 300%, en gran parte relacionado por liberación de citocinas.5-6

La incidencia de muerte en pacientes adultos graves  es aproximadamente del 10 al 17%, el impacto de la infusión  de coloides específicamente de albúmina humana  ha sido sujeto de múltiples estudios  sobre todo en la población adulta encontrando resultados no concluyentes con un aumento en el riesgo de muerte en estudios iniciales7-8,  no obstante; en siguientes publicaciones,  los reportes son de reducción en la morbilidad y mortalidad  de pacientes  en estado crítico.9-10

En la población pediátrica los estudios son limitados, ya que en los trabajos se incluyeron neonatos de alto riesgo, y los resultados hacen aún más controversial la administración de albúmina.11-13 Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la evidencia en dos meta análisis de ensayos clínicos controlados (ECC) en tratamiento con albúmina en pacientes adultos y pediátricos en estado crítico, así como hacer un análisis crítico de la metodología empleada.

Descripción del Primer metanálisis

El grupo Cochrane realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados.12

Objetivo

Cuantificar el efecto sobre la mortalidad por la administración de  albúmina humana en el tratamiento de pacientes en estado crítico con hipovolemia  o secundario a trauma o cirugía.

Metodología

Se seleccionaron ensayos clínicos controlados aleatorizados disponibles hasta marzo de 1998, se realizaron búsquedas por computadora en bases de datos de Cochrane, MEDINE, EMBASE e BIDS index,  no  hubo restricciones del idioma para la búsqueda de los  ECC. También se identificaron  los ensayos no publicados para lo cual se realizaron búsquedas en el registro de Medial Editors´ Trial Amnesty.  Se incluyeron  ECC sobre el  efecto en  la mortalidad con  la administración de  albúmina humana  comparado con la administración de fracción plasmática proteica  o solución salina en pacientes graves con hipovolemia  por trauma  o cirugía, con quemadura o con hipoalbuminemia. Los estudios que compararon diferentes concentraciones de albúmina también fueron incluidos. Si bien menciona la definición  para los ECC dada por el grupo Cochrane no establece  los criterios de exclusión.

La evaluación de la calidad de cada uno de los estudios se realizo por dos revisores independientes, no reporta el nivel de acuerdo y en caso de un desacuerdo fue resuelto por discusión,  no menciona la herramienta de de valoración usada (ejemplo de Jadad).

Se calcularon riesgo relativo (RR), diferencias de riesgo (RA) e intervalos de confianza  (IC) del 95%, la heterogeneidad  entre los ECC se estimó por Chi cuadrada  con una p ≤ 0.05 que indica una heterogeneidad significativa y fue evaluado el sesgo de publicación por la prueba de Egger y colaboradores (1997), con gráfico de “funnel plot” considerando una asimetría significativa  con p< 0.1.13

Resultados

Se identificaron 32 ECC que cumplieron con los criterios de inclusión, en dos estudios  con 44 pacientes no se obtuvo el número de defunciones. Uno de los estudios no fue publicado pero fue recabada la información directamente del investigador. En seis estudios no se reportaron defunciones  tanto en el grupo de intervención o en el grupo control.

En cada categoría el riesgo de muerte en el grupo tratado con albúmina fue mayor que el grupo control, para hipovolemia el RR de muerte después de la administración de albúmina fue de 1.46 con IC 95% de 0.97 a 2.22, si bien existió  riesgo de 1.46 veces más de morir si se administró albúmina el IC del 95% no es muy bueno ya que comprende el área de beneficio, ni de beneficio ni de daño y el área de daño, es decir menor; igual y mayor de la unidad. Para quemadura el RR fue de 2.40 con IC del 95% de 1.11 a 5.19 y para hipoalbuminemia de 1.69 con IC del 95% de  1.07 a 2.67  y RR combinado final  fue 1.68 con IC del 95% de 1.26 a 2.23. Si bien tanto el RR para quemadura, hipoalbuminemia y el riego relativo acumulado fue mayor a la unidad, en los IC al 95% el margen inferior está muy cercano a la unidad por lo que el daño debe de tomarse con cierta reserva.

Pero ¿que determina el IC del 95%?. El IC del 95% da una medida de precisión (o incertidumbre) de los resultados del estudio para hacer inferencias sobre la población de todos esos pacientes. Indica que el 95% de tales intervalos contendrá el verdadero valor  de la población, el  IC introduce un claro énfasis en la cuantificación del efecto como el beneficio del tratamiento, además de la fuerza de la evidencia.14,15

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Continuando con el análisis del meta análisis, este reporta que la prueba de Chi cuadrada no fue significativa para valorar heterogeneidad (15.32) con 23 grados de libertad (gl) es decir 24 estudios incluidos en esta revisión sistemática menos 1 nos establece los gl en este caso el valor de tablas para una distribución chi cuadrada con 23 gl es  mayor de  32.01  con un alfa > 0.2  lo cual “rechaza la heterogeneidad”.15 Con respecto a este apartado, es importante establecer que al observar la grafica “forest plot” (Figura 1), podemos darnos cuenta que los diferentes estudios no son tan homogéneos, que los IC del 95% son indeterminados por que incluye el área de beneficio y de daño.  Lo ideal al realizar la prueba de Chi cuadrada para evaluar la heterogeneidad entre los estudios es que el p valor se lo más cercano a  la  unidad y que el valor de la prueba (Chi cuadrada)  sea lo más cercano o igual a sus grados de libertad, y en este caso no fueron tan homogéneos.15 En la grafica “funnel plot” muestra los 24 estudios en donde se presentó mortalidad. No es clara la evidencia de asimetría con  p= 0.33, no hay evidencia estadísticas de sesgo de selección (Figura 2).

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La diferencia en el riesgo de muerte con albúmina comparada con el grupo control fue de 6%  con IC del 95% muy amplio del 3 al 9%, con heterogeneidad no significativa en la diferencia del riesgo para mortalidad (Chi cuadrada = 36.69, gl = 29, p > 0.1).

Los autores concluyen con este meta análisis que no hay la evidencia en que la administración de albúmina reduzca la mortalidad en pacientes en estado crítico con hipovolemia, quemaduras o hipoalbuminemia y que hay una fuerte asociación con el aumento en la mortalidad. Para finalizar su conclusión es que el uso de albúmina humana en el tratamiento de pacientes críticamente enfermos debe ser urgentemente reevaluada, pues no hay la evidencia de que la administración de albúmina reduce la mortalidad in pacientes graves con hipovolemia, quemaduras o hipoalbuminemia y  sugiere que podría incrementar la mortalidad.

Sin embargo; considerando la pobre homogeneidad en la población estudiada, la diversidad de enfermedades (con mecanismos de hipoalbuminemia de causas diferentes), el incluir la mortalidad como punto de interés primario, resultados de los RR e ICs del 95%, no proporcionan la suficiente evidencia para inferir o suponer que la administración de la albúmina incrementa el riesgo de muerte, aunque consideramos que sí se justifica que el uso de la albúmina en el tratamiento debe ser evaluada.

Segundo metanálisis

Jean Louis Vincent  y colaboradores (2004), realizaron  un meta análisis de ECC aleatorizados sobre morbilidad en pacientes hospitalizados que recibieron albúmina humana.16

Objetivo

Determinar el efecto de la administración de albúmina sobre la morbilidad en pacientes agudamente enfermos.

Metodología

Los autores realizaron una búsqueda de estudios publicados y no publicados por una variedad de métodos incluyendo búsquedas por computadora en bases de datos como MEDLINE, EMBASE, en la biblioteca Cochrane e Index Medicus, no se presentaron restricciones del idioma ni del periodo de tiempo. El criterio de inclusión fue claro, estudios que incluyeran pacientes graves con cuadro agudo, hospitalizados con asignación aleatoria a recibir  albúmina contra un grupo control que recibió solución cristaloide o dosis baja de albúmina y si influía en la morbilidad, se excluyeron estudios de albúmina en la prevención de síndrome de hiperestimulación ovárica, sujetos sanos que participaron en programas de fertilización in vitro fueron excluidos.

Se extrajeron los datos sobre características del diseño, características de los pacientes sobre régimen de líquidos administrados, complicaciones y dosis de albúmina. La muerte fue considerada como complicación y todas las complicaciones fueron registradas sobre un análisis con intención de tratar, es decir que cada paciente fue analizado en el grupo que fue asignado. Si bien se establece los criterios de inclusión y exclusión de los estudios no se menciona si utilizaron alguna escala numérica para evaluar la calidad de los estudios (ejemplo, la escala de  Jadad).

Dos investigadores en forma independiente  seleccionaron los estudios y las diferencias en  la interpretación fueron resueltas a través de la discusión y por acuerdo entre ellos.

La calidad de la evaluación para reducir el sesgo fue dada  por el cegamiento, asignación aleatoria, presencia de morbilidad que fue el punto de interés primario y características individuales del paciente.

Para evaluar el daño fue calculado el RR con IC del  95%, considerando un resultado menor a 1  como menor incidencia de complicaciones en el grupo que recibió albúmina mientras  que un resultado mayor a 1 a favor del grupo control, la  heterogeneidad fue valuada por cociente de verosimilitud, el sesgo de publicación fue avaluado por regresión de tamaño del efecto contra la precisión usando el programa METABIAS.

Resultados

Encontraron a 484 estudios relevantes  y se excluyeron a 413 por no cumplir con los criterios de inclusión. Cuarenta de los 71 estudios incluidos en el meta análisis fueron de cirugía o trauma, cuatro de quemaduras, cinco de hipoalbuminemia, nueve de  neonatos de alto riesgo, seis de ascitis y siete con otras indicaciones como síndrome de dificultad respiratoria aguda, hiperbilirrubinemia, choque séptico e hipovolemico, enfermedad cardiaca isquemica y síndrome de fuga vascular).

Se registraron 3287 complicaciones  y consistieron en 515 muertes en 44 estudios y 561 cardiovascular, 88 gastrointestinal, 81 hepática, 588 infecciones, 178 renal, 690 respiratoria y  586 como otras complicaciones en 32, 16, 7, 17, 17, 28 y 19 estudios respectivamente. No se presentaron complicaciones en 14 estudios.

La morbilidad total en los grupos fue menor en los que recibieron albúmina comparada con el grupo control con RR, 0.92; con IC del 95% 0.86 a 0.98, como se muestra en la Figura 3. El número necesario a tratar (NNT) con albúmina para evitar una complicación fue de 44 pacientes, el cual es muy amplio. Se presentó entre los estudios  heterogeneidad significativa en la morbilidad total (p < 0.005),  probablemente por la gran heterogeneidad en las indicaciones clínicas, tipo de complicación y dosis. En el análisis de “funnel plot” no hubo sesgo de publicación.

Se presentó una diferencia estadísticamente significativa  p= 0.002 en el numero de complicaciones en el grupo que recibió albúmina comparado con el grupo control.

En  la morbilidad total comparando pacientes que recibieron albúmina contra el grupo control sin albúmina reportan  un RR 0.77 con IC del 95% 0.67 a 0.88, lo cual establece un efecto protector sobre la morbilidad el recibir albúmina ≥ 25%. En el grupo con la administración de dosis baja de albúmina ≤ 25% el RR fue de 0.89 con un IC del 95% indeterminado de 0.80 a 1 y en el grupo control que recibió dosis moderada ≤ 25% de albúmina  el RR  ni de beneficio ni de daño  1.07 con IC del 95% indeterminado  0.96 a 1.20 .

Los autores concluyen que la administración de albúmina reduce la  morbilidad en una amplia población de pacientes agudamente enfermos hospitalizados. La administración concomitante de albúmina al grupo control puede alterar los efectos del resultado clínico en  estudios aleatorizados.

Pero, ¿cuáles fueron los resultados en la población pediátrica?

Los únicos estudios realizados en pediatría en este meta análisis son en neonatos de alto riesgo, se incluyeron 9 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión. Se presentaron  156 complicaciones en  195 pacientes  del grupo que recibió albúmina  y 290 complicaciones de 196 pacientes del  grupo control, el  RR fue de protección de presentar la complicación al recibir albúmina de 0.82 pero el IC del 95% es indeterminado ya que cubre el área de beneficio, ni de beneficio ni daño, y de daño 0.66 a 1.01, por lo que los resultados deben de tomarse con  reserva (Figura 3).

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Los autores fueron más rigurosos en los criterios de inclusión de los ECC, hay una heterogeneidad muy importante en la edad biológica ya que se incluyeron nueve estudios en neonatos de alto riesgo y el resto de los ECC fueron en adultos. Además la mortalidad fue analizada como morbilidad, si observamos el análisis de la mortalidad  en la Figura 4 se presentaron 259 muertes en el grupo tratado con albúmina (n= 1799) mientras en el grupo control (sin albúmina, dosis bajas y dosis moderadas de albúmina) se presentaron 256 muertes de 1797 pacientes. El RR acumulado o total fue de 1.02 con IC del 95% indeterminado de 0.86 a 1.22, con este resultado  no se puede inferir que el tratamiento con albúmina en los pacientes en estado crítico se incrementa el riesgo de muerte comparado con los pacientes que reciben otras soluciones.

La tendencia global  en este último meta análisis es la de  disminuir la morbilidad en los pacientes que recibieron albúmina aunque el IC del 95% esta muy cercano a la unidad (ni beneficio ni daño al estar expuesto a albúmina),  por lo que la administración de albúmina en pacientes en estado crítico continua  siendo controversial.

Los coloides específicamente albúmina son utilizados ampliamente en la reanimación con líquidos por que se considera que permanecen en el espacio intravascular más tiempo que las soluciones cristaloides y por lo tanto más efectivas para mantener la presión osmótica, auque los resultados en un meta análisis de ECC realizado por el grupo Cochrane no encontró diferencia en la reducción del riesgo de muerte  en pacientes tratados con coloides contra pacientes tratados con cristaloides.12

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Conclusiones

Después de este trabajo; concluimos que hasta el momento no hay la suficiente evidencia para hacer una inferencia clínica que la administración de albúmina incremente o disminuya el riesgo de muerte, hay que tomar en cuenta otras consideraciones  como el costo ya que un  frasco de 50 ml del albúmina al 25% es 13 veces más caro que un litro de solución salina al 0.9% otro punto en consideración es que la albúmina es un producto sanguíneo y existe el riesgo un riesgo teórico de enfermedades infecciosas. Por lo tanto el tratamiento con albúmina dependerá de las condiciones clínicas y carenciales de cada paciente así como del juicio clínico del médico tratante.

Dr. Jesús Javier Martínez García
Médico Adscrito Unidad de Terapia Intensiva
Correo electrónico: jjmtz64@hotmail.com

Dra. Nidia Maribel León Sicairos
Jefa del Departamento de Investigación

Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”
Blvd. Constitución y Donato Guerra S/N Colonia Almada,  Teléfono. (667) 7133523 y 7139004  C.P. 80200.

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