Infección por Clostridium difficile, enfermedad reemergente con una mayor virulencia y cambios en su presentación clínica

García Bueno CA

Resumen

Clostridium difficile es un bacilo gram positivo anaerobio  con  presencia  en todo el mundo y  causante desde diarreas leves hasta infecciones severas.

En los últimos años ha habido un incremento de casos en diferentes paises  de colitis por C. Difficile , que corresponden a una presentación no antes vista con  una epidemiología diferente, mayor severidad y afectando grupos de edad antes poco frecuentes.

La aparición de una nueva cepa  conocida como NAP1/027  ha sido asociada con recientes brotes en diferentes partes del mundo .

Hemos visto un incremento de enfermedad asociada a Clostridium difficile en nuestro hospital , con casos de colitis desde leves a severos en pacientes de la comunidad y hospitalizados.Esto podría indicar que esta nueva cepa podría ser la causa de la enfermedad de nuestros pacientes.

Debemos hacer más investigación local para identificar esta nueva cepa , mejorar su identificación , tomar medidas preventivas , educar al personal médico y paramedico , aislamiento de los pacientes y dar un tratamiento oportuno.

Palabras clave: clostridium difficile, colitis, antibióticos

 

* Cómo citar este artículo: García Bueno CA. Infección por Clostridium difficile, enfermedad reemergente con una mayor virulencia y cambios en su presentación clínica. Paediatr Mex 2008;1(1):22-26.

Introducción

La bacteria Clostridium difficile (C. difficile) es un  bacilo anaerobio gram positivo formador de esporas causante de enfermedad en humanos desde 1978 , desde entonces ha estado presente en la mente de los médicos como una colitis hemorragica que ocurre   en pacientes hospitalizados con antecedentes de uso de clindamicina o múltiples antibióticos,  de aparición  aislada y que desaparece al suspender antibióticos.

Actualmente este concepto de enfermedad debe ser modificado debido a los recientes cambios epidemiológicos ocurridos en los últimos años con la enfermedad asociada a C. difficile.

Diagnosticada poco en nuestro medio por carecer de métodos rápidos y confiables, es identificada en la mayoría de las veces por sigmoidoscopía cuando está está disponible.

Las limitantes en su diagnóstico en México han provocado que pocas veces sea considerado en el diagnóstico diferencial de las causas de diarrea con sangre y por lo tanto ser  poco diagnosticada.

Su presentación puede ser desde diarrea sin sangre y autolimitante  hasta una enfermedad grave y fulminante  como sepsis, megacolon tóxico , perforación y muerte.

Por razones desconocidas cada vez hay más informes de aumento a nivel mundial de su incidencia y en la severidad de la presentación 1-5. La razón de  esto es la aparición de cepas diferentes , por ejemplo en 1980  el tipo J9  fue encontrado en brotes de colitis pseudomenbranosa y asociada al uso de clindamicina,  posteriormente aparece la cepa tipo B1  mejor conocida como (NAP1) Ribotipo 027.

Esta última cepa ha sido reconocida como responsable de brotes  en EUA , Inglaterra, Japón y Canada presentándose  en pacientes que antes hubieran sido considerados  poco susceptibles a infección por C. difficile como son niños pequeños, embarazadas y algunos sin antecedentes de exposición  a antibióticos.

Estos cambios son al parecer debidos a que la nueva clona  NAP1/027  produce  16 veces mas toxina A y 23 veces mas toxina B  comparada con la que producían cepas previamente conocidas y una tercera toxina llamada toxina binaria cuyo significado clínico aun se desconoce.

La mayor capacidad de esporulación de esta cepa la hace más virulenta y con mayor capacidad de diseminación y en  respuesta a un ambiente hostil o con deprivación de nutrientes es capaz de sobrevivir por largos periodos de tiempo  en el ambiente  o en diferentes sitios en el tubo digestivo .  Por todo lo anterior esta nueva cepa es responsable de sintomatología y manifestaciones clínicas mas rápidas y severas llevando a un incremento de la morbilidad y mortalidad secundaria a este germen.

En contraste con el uso de  fluoroquinolonas como la levofloxacina, otras más actuales como las C-8-methoxy fluoroquinolonas como moxifloxacina  y gatifloxacina  han sido directamente asociadas  con esta presentación de colitis por C. difficile1,6-7.

Epidemiología

La enfermedad asociada a Clostridium difficile se presenta en todo el mundo , encontrándose cada vez más informes de aumento de su incidencia y gravedad en diversos países.

En los Estados Unidos  ha habido un incremento en la mortalidad por enfermedad asociada a C. difficile    de 5.7 por millón de habitantes en 1999 a 23.7 por millón en 2004  con incrementos de 34% por año. Estimándose que la mortalidad por C. difficile en los Estados Unidos en los últimos años es mayor que todas las muertes causadas por otras enfermedades infecciosas intestinales8.

En el Hospital Pediátrico de Sinaloa desde marzo a agosto del 2007 se han realizado 116 pruebas de búsqueda de Toxina A/B de Clostridium difficile  en niños con cuadros  de diarrea con sangre,  encontrándose  44 casos positivos (37%). Algunos de ellos ameritaron hospitalización por su estado de gravedad y hasta el momento desde que tenemos la capacidad de identificar  ambas toxinas A y B hemos encontrado un aumento significativo  de casos y de la gravedad de estos, los cuales pudieran tener  como causa la cepa NAP1 descrita previamente.  Estamos trabajando en  tipificar y analizar los genes binarios de las toxinas tcdA y tcdB , detección de la toxina binaria CDT así como las posibles deleciones el gen tcdC  que han sido responsables de incremento en la producción de toxinas A y B9.

Presentación clínica

La transmision de la infección ocurre en la mayoría de los casos  en instalaciones hospitalarias  donde  el uso de antibióticos y la exposición a otros factores ambientales  como la presencia de esporas en los objetos y manos de personas contaminadas son frecuentes. 

Asi también cada vez son más los casos reportados  que originan en la comunidad con antecedentes  de exposición escasa o nula a antibióticos.

El antecedente de tratamientos antibióticos previos puede remontarse hasta varios meses antes de la aparición de la enfermedad10.

La severidad de los síntomas es causada por las toxinas A y B producidad por el Clostridium , estas toxinas son mediadores endógenos  de inflamación  que actúan    causando efectos citopáticos en las celulas. La toxina A o enterotoxina da lugar a la acumulación de líquidos y células inflamatorias  en el intestino y a ella se atribuye el síndrome clínico grave. La toxina B o citotoxina que induce modificaciones morfológicas  y electrofisiológicas de la mucosa del colon.

La transmisión fecal- oral atraves de fomites y manos de personal de salud es una de las principales fuentes de contagio, sin embargo sigue siendo la exposición a antibioticos la de mayor riesgo de colitis por C. difficile al suprimir la flora normal del colon.

Los antibióticos más directamente implicados son la clindamicina, cefalosporinas, penicilinas y ahora las quinolonas en la presencia de cepas más agresivas como la NAP1.

Otros factores predisponentes son el recibir quimioterapia citotóxica y padecer enfermedad inflamatoria intestinal.

En casos graves los datos que sugieren un pronóstico malo y un empeoramiento de las condiciones del paciente  son fiebre, diarrea profusa, leucocitosis con bandemia, peritonitis, ileo paralitico,   inmunosupresión , hipoalbuminemia e hipotensión y debe de considerarse  la colectomía antes de que tenga que necesitarse el uso de vasopresores  lo cual aumenta la mortalidad11.

La mortalidad en la colitis fulminante por Clostridium difficile es del 3-8% , en un 20% de estos no hay diarrea lo cual hace difícil el diagnóstico , puede haber  recaída  hasta en un  20%  a pesar de tratamiento adecuado y en ocasiones la enfermedad puede ser prolongada hasta en un 40% de los casos12.

Diagnóstico

A pesar que la detección del efecto citopático de la toxina de C. difficile de evacuaciones en cultivo de fibroblastos humanos es  considerado el “gold standard” en el diagnóstico de esta enfermedad, éste resulta  más tardado y  de mayor complejidad lo cual lo hace poco disponible en la mayoría de laboratorios clínicos.

En la mayor parte del mundo el  diagnóstico por laboratorio es hecho con la determinación de la Toxina A y/o B por inmunoensayo enzimático (EIA) con una muy aceptable sensibilidad de hasta 93% y especificidad de  100%  de acuerdo al kit utilizado13.

Otros estudios disponibles  en laboratorios de referencia en países como USA , UK  y Canada son tipificación por accesibilidad por restricción de enzimas (REA), reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tipificación de toxinas, pruebas de susceptibilidad y electroforesis por campos pulsados (PFGE).

La sigmoidoscopia  muestra las características placas amarillentas de tipo membranas que la mayoría de las veces se encuentran en colon distal, sin embargo es importante saber que hasta en un 50% de los casos pueden no existir o encontrarse en colon proximal y pasar desapercibidas.

Tratamiento

El manejo inicial siempre deberá ser suspender  el antibiotico implicado ya que un 25%  de los casos leves mejoraran sin ningún otro manejo.

La respuesta clínica al tratamiento es en promedio después de 2 días de iniciado el manejo, con desaparición de la fiebre.  La resolución de la diarrea es aproximadamente entre el segundo y quinto día. Sin embargo, si las condiciones del paciente no se deterioran  no se puede decir que el tratamiento ha fallado antes de 7 días de inicio del mismo14.

En casos moderados a severos los tratamientos más aceptados son el metronidazol oral  a 40mgr/kg por día dividido en 4 dosis  o la vancomicina oral en dosis de 125 a 500 mg/dosis cada 6 hrs durante 10 días. Ambos medicamentos han resultado ser muy similares en casos leves a moderados, sin embargo la vancomicina oral e intraluminal en enemas de retención con  500 mg de vancomicina en 100 ml de solución fisiológica cada 6 horas  ha mostrado ser más efectiva  en casos severos15.

Tanto metronidazol como vancomicina pueden fallar hasta en un 25% en casos fulminantes, siendo por eso de gran importancia el diagnóstico  oportuno16.

Por su costo y el evitar que se desarrolle resistencia a la vancomicina. el metronidazol debe ser considerado el de primera elección  en casos leves.

El uso de vacunas a base de toxoide de toxina A de Clostridium difficile  ha demostrado  el aumento en los niveles de  anti-toxina A IgG en voluntarios sanos , lo cual puede ser de gran utilidad en pacientes susceptibles de infección grave por  C. difficile17. Esta vacuna no esta disponible en nuestro país.

El uso de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) han sido usadas en adulto en casos severos con poca respuesta a metronidazol o vancomicina, reportándose una mejoría más rápida  y pudiera ser una opción en caso avanzados de la enfermedad18.

Un 20% de los casos puede haber recurrencia  por lo que será necesario otro ciclo de 10 a 14 días de vancomicina y puede ser acompañada de colestiramina y lactobacilos de preferencia tipo Saccharomyces Boulardi y Lactobacillus rhamnosus GG los cuales han demostrado que podrían ser un coadyuvante útil en el tratamiento19,20.

Un polímero no antibiótico llamado Tolevamer ha demostrado ser casi tan  efectivo como la vancomicina en casos leves a moderados  de  colitis, según resultados del estudio multicéntrico, clínico fase II por Louie et al21.

El uso de medicamentos opiáceos inhibidores de la motilidad intestinal  como el clorhidrato de loperamida y el difenoxilato están contraindicados  en la enfermedad asociada a C. difficile, ya que contribuyen a un mal pronóstico  y a megacolon tóxico22.

Después de completado el tratamiento  la respuesta al mismo estará basada únicamente en la mejoría clínica, el repetir los estudios de identificación de toxinas no sirve como prueba de curación, ya que pueden persistir positivos  por algún tiempo al  continuar en el colon aún colonizado por algunas cepas productoras de toxina23.

El estudio de familiares  en busqueda de  portadores de Clostridium difficile  o tratamientos de erradicación en pacientes asintomáticos no son recomendados, ya que el hacerlo no ha demostrado ser de utilidad en la disminución de casos y puede ser contraproducente al favorecer  estados de portador más prolongado.

El uso de medicamentos  orales como el metronidazol  no alcanza buenos niveles intraluminales sin la existencia de diarrea14.

Prevención

Las principales medidas recomendadas  para evitar la diseminación  en hospitales, lo cual ocurre por el contacto de persona a persona y a la presencia de esporas en el ambiente.

El lavado de manos y las precauciones en el contacto con los enfermos, se recomienda el uso de bata y guantes  al entrar al aislado del paciente.  Estas medidas han disminuido hasta en un 60%  la incidencia de la enfermedad asociada a C. difficile en casos de brotes intrahospitalarios.

El alcohol no es efectivo en matar las esporas por lo que resulta más efectivo el lavado de manos con agua y jabon cuando se tenga contacto con pacientes  con esta infección.

Conclusiones

Del 2003 al 2006 se ha observado un incremento importante de casos de colitis por Clostridium en USA , Canada y Europa, siendo considerada la cepa conocida con diversos nombres como BI, NAP1 o ribotipo 027 como la causa de estos brotes.

C. Difficile es una causa no reconocida en toda su magnitud en México como responsable de muchas muertes por diarrea, siendo de gran importancia estudios epidemiológicos locales para conocer su incidencia y presencia de esta cepa con mayor virulencia, más refractaria a tratamiento y con más recaídas.

El mal uso de los antibióticos y a la vez la utilización cada vez más frecuente de fluoroquinolonas y cefalosporinas, agentes ya conocidos como responsables de la aparición de la cepa mencionada, nos invita a recapacitar en el uso  de métodos de diagnóstico  más específicos de las enfermedades virales y  parasitarias , evitando de esta manera la utilización inecesaria de antibióticos de amplio espectro.

Dr. Carlos A. García Bueno
Servicio de Gastroenterología y Nutrición
Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”
Blvd. Constitución y Donato Guerra S/N Colonia Almada,  Teléfono. (667) 7133523 y 7139004  C.P. 80200.
Correo electrónico: windbueno@gmail.com

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